Ένας νέος πρωταρχικός ύποπτος για κατάθλιψη

Και το κυνήγι για τις νευρικές αιτίες του

Νευρωνικά ντετέκτιβ. Πίστωση: Pixabay / www_sion_pics

Όλα ξεκίνησαν με κεταμίνη. Σε μερικούς, οι κτηνίατροι κυρίως, είναι ένα ηρεμιστικό αλόγων. Σε άλλους, ένα ναρκωτικό για πάρτι. Σε εκείνους με σοβαρή κλινική κατάθλιψη, μια πιθανή, κυριολεκτική, σωτήρια ζωή. Μια δόση κεταμίνης μπορεί γρήγορα να εξουδετερώσει τα συμπτώματα της κατάθλιψης, παρέχοντας άμεση ανακούφιση για όσους έχουν πληγεί από τις πιο σκοτεινές σκέψεις. Και ενώ η κεταμίνη δεν λειτουργεί για όλους, φαίνεται να λειτουργεί σε πολλούς ανθρώπους που δεν έχουν αγγίξει τα τυπικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα.

Η κεταμίνη θα μπορούσε τότε να είναι το καλύτερο προβάδισμα στο κυνήγι της κατάθλιψης. Γιατί αν αναζητήσουμε πού η κεταμίνη επηρεάζει τον εγκέφαλο και για το πώς επηρεάζει τον εγκέφαλο, θα λάβουμε ζωτικές ενδείξεις για την αιτία της κατάθλιψης. Και έτσι σε μια μακροχρόνια αποτελεσματική θεραπεία. Δύο μελέτες που μόλις δημοσιεύθηκαν στο Nature χρησιμοποίησαν ακριβώς αυτό το τέχνασμα και αποκάλυψαν θεαματικά όχι μόνο συναρπαστικά στοιχεία για τη μικροσκοπική περιοχή του εγκεφάλου για στόχευση, αλλά ακριβώς τι συμβαίνει σε αυτήν για να δημιουργήσει κατάθλιψη - ότι ορισμένοι νευρώνες είναι, κυριολεκτικά, κατάθλιψη.

Το κυνήγι για κατάθλιψη είναι μια δύσκολη υπόθεση για κάθε νευρικό ντετέκτιβ. Ο εγκέφαλός σας έχει 86 δισεκατομμύρια νευρώνες. Πού να αρχίσετε να ψάχνετε ύποπτους; Λοιπόν, ας το σκεφτούμε για ένα δευτερόλεπτο. Θέλουμε κάπου στον εγκέφαλο να μπορεί να ελέγχει τον τρόπο με τον οποίο αισθάνεστε ότι τα πράγματα πηγαίνουν - ότι τα πράγματα είναι μερικές φορές καλύτερα από το αναμενόμενο και αξίζει να τα απολαύσετε. Και κάπου στον εγκέφαλο που έχει να κάνει με τη σεροτονίνη, επειδή η μακροχρόνια θεραπεία για την κλινική κατάθλιψη είναι «SSRIs», φάρμακα που κάνουν περισσότερη σεροτονίνη διαθέσιμα με το να σταματήσουν να καθαρίζονται.

Εισαγάγετε το πλευρικό habenula. Ξετυλίγει τη γλώσσα, έτσι δεν είναι; Αλλά ταιριάζει στο προφίλ του υπόπτου. Συνδέεται και με τη σεροτονίνη και τη ντοπαμίνη που απελευθερώνουν νευρώνες. Όταν οι νευρώνες της ντοπαμίνης εκρήγνυνται με δραστηριότητα, αυτό είναι ένα σήμα ότι πήραμε κάτι καλύτερο από το αναμενόμενο (οι νευρώνες σεροτονίνης ενδέχεται να σηματοδοτούν παρόμοιο πράγμα). Και όταν η πλευρική habenula απελευθερώνει μια έκρηξη δραστηριότητας, σταματά τους νευρώνες της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης από την έκρηξη. Τους σταματά να λένε στον εγκέφαλο - ότι ήταν απροσδόκητο.

Τώρα, συνήθως, αυτό είναι για το κοινό καλό. Η πλευρική habenula στέλνει το σήμα ότι αυτό που συνέβη ήταν, στην πραγματικότητα, αναμενόμενο. Λοιπόν εσείς, λίγο νευρώνας ντοπαμίνης, και εσείς, πολύτιμοι νευρώνες σεροτονίνης, δεν χρειάζεται να σκάσετε - όλα είναι όπως πρέπει. Με αυτό το σήμα από το habenula, ο εγκέφαλός σας γνωρίζει ότι ο κόσμος είναι προβλέψιμος και μπορεί να συνεχίσει τις δραστηριότητές του. αν κάθε μικρό πράγμα σήμαινε ότι ήταν εκπληκτικό, θα περνούσατε όλη μέρα γελάει και κλωτσάει πράγματα για να δείτε τι έκαναν. Θα ήσουν τριών ετών.

Αλλά όταν κοιτάζουμε στον εγκέφαλο των καταθλιπτικών ποντικών, βλέπουμε ότι η πλευρική habenula τους εκρήγνυται περισσότερο από το συνηθισμένο. Πολύ περισσότερο. Το σήμα «τίποτα δεν εκπλήσσει» στέλνεται πάρα πολύ και σε λάθος στιγμή. Οι νευρώνες ντοπαμίνης και σεροτονίνης δεν μπορούν να παίζουν και να παίζουν. Ο εγκέφαλος ληστεύεται από ορισμένα βασικά σήματα που αξίζει να ακολουθήσει η ζωή.

Υποψιαζόμαστε το πλευρικό habenula βάσει αυτών των ισχυρών περιστατικών, ότι συνδέεται με τα σωστά πράγματα και τα σήματά του πηγαίνουν άσχημα σε καταθλιπτικά ποντίκια. Τώρα για να πάρουμε μια πεποίθηση χρειαζόμαστε περισσότερα από περιστασιακά στοιχεία. Χρειαζόμαστε πιθανή αιτία: η κεταμίνη σταματά την έκρηξη και αφαιρεί την κατάθλιψη; Και χρειαζόμαστε κίνητρο: τι ωθεί το habenula να αυξήσει την έκρηξή του;

Οι δύο μελέτες στη Φύση από τον Hailan Hu και την ομάδα απάντησαν και στις δύο ερωτήσεις. Ας ξεκινήσουμε, όπως έκαναν, με πιθανή αιτία: εάν κολλήσουμε την κεταμίνη στο habenula, ανακουφίζει την κατάθλιψη; Ναί. Οι καταθλιπτικοί αρουραίοι ανακάμπτουν. Σε μια δέσμη δοκιμών, η ένεση κεταμίνης στο habenula αποκαθιστά το élan ενός αρουραίου: εξερεύνηση, αντίδραση, απόλαυση της γεύσης της γλυκιάς γλυκιάς σακχαρόζης.

(Και αυτό ισχύει και σε έναν τύπο καταθλιπτικού ποντικού. Κανείς δεν πιστεύει για ένα δευτερόλεπτο ότι οι αρουραίοι ή τα ποντίκια βιώνουν το φάσμα των δύσκολων και τρομερών σκέψεων που συνοδεύουν την κλινική κατάθλιψη σε ανθρώπους. Έτσι, βρίσκοντας ένα κοινό αποτέλεσμα σε αρκετά διαφορετικά είδη τρωκτικών, το καθένα τύπος που αναπαράγει διαφορετικές πτυχές της ανθρώπινης διαταραχής, είναι το κλειδί για να πιστέψουμε ότι όλο αυτό το έργο έχει σχέση με την κατάθλιψη.)

Σωστά, έτσι η κεταμίνη μπορεί να κάνει τη μαγεία της μέσα από το habenula. Αλλά θέλουμε αποδείξεις ότι επηρεάζει το ίδιο το habenula. Γιατί, σίγουρα, εάν αυτή η υπερβολικά δραστική έκρηξη του habenula προκαλεί κατά κάποιο τρόπο κατάθλιψη, τότε η κεταμίνη πρέπει να συγκρατήσει τις εκρήξεις; Είναι αξιοθαύμαστο. Η κεταμίνη μειώνει τον αριθμό των νευρώνων που εκρήγνυνται, μέχρι τον ίδιο αριθμό που υπάρχει στους υγιείς εγκέφαλους. Έχουμε τώρα ένα μεγάλο αποδεικτικό στοιχείο για μια πιθανή αιτία κατάθλιψης: οι νευρώνες habenula εκρήγνυνται όταν δεν έπρεπε, και η διακοπή αυτής της έκρηξης με κεταμίνη σταματά την κατάθλιψη (σε μικροσκοπικά τρωκτικά).

Ακόμα καλύτερα, επειδή γνωρίζουμε πώς η κεταμίνη προσκολλάται σε έναν νευρώνα (σε υποδοχείς NMDA, αν σας αρέσουν τέτοια πράγματα), η ομάδα του Hu θα μπορούσε να βρει ποια συγκεκριμένη τρύπα στο δέρμα του νευρώνα ανοίχτηκε για να προκαλέσει την έκρηξη. Η κεταμίνη σταμάτησε το άνοιγμα της τρύπας. Αυτό σημαίνει ότι έχουμε πλέον έναν συγκεκριμένο στόχο να κατασκευάσουμε αντικαταθλιπτικά φάρμακα για: να σταματήσουμε αυτή την τρύπα, αυτό το κανάλι, να ανοίξει πάρα πολύ.

Α, αλλά μπορούμε να κάνουμε ακόμη καλύτερα από αυτό. Ο Χου και η ομάδα στη συνέχεια ακολούθησαν το κίνητρο, ρωτώντας γιατί οι νευρώνες habenula ξεσπάσαν πάρα πολύ. Γιατί είναι ανοιχτό αυτό το κανάλι όταν δεν πρέπει;

Η πρώτη ένδειξη ήταν σε μια περίεργη ιδιότητα των νευρώνων που ξέσπασαν στο habenula. Όταν δεν έκαναν τίποτα, αυτοί οι νευρώνες ήταν πιο καταθλιπτικοί από τους άλλους. Οι νευρώνες σε κατάσταση ηρεμίας έχουν μια χαρακτηριστική, μικρή τάση, μια τάση που δημιουργείται από τη διαφορά μεταξύ του αριθμού των ιόντων σε αυτά και του αριθμού που βρίσκονται εκτός αυτών. Οι εκρηκτικοί νευρώνες του habenula είχαν χαμηλότερη τάση κατά την ανάπαυση από τους άλλους. Και αυτή η χαμηλότερη τάση σημαίνει ότι το κανάλι που κάνει ριπές είναι ασταρωμένο, έτοιμο να ανοίξει. όταν η τάση είναι υψηλότερη, το κανάλι απενεργοποιείται. Μάντεψε? Σε καταθλιπτικούς αρουραίους, υπάρχουν περισσότεροι καταθλιπτικοί νευρώνες στο habenlua. Έργο, υπάρχουν πάρα πολλοί νευρώνες έτοιμοι να σκάσουν χωρίς πρόκληση, σε λάθος χρόνο και σε λάθος μέρος. Σχεδόν εκεί, έχουμε σχεδόν το κίνητρο. Τι προκάλεσε τότε να υπάρχουν πάρα πολλοί καταθλιπτικοί νευρώνες; Λοιπόν, ό, τι ελέγχει τη διαφορά μεταξύ ιόντων μέσα και έξω από έναν νευρώνα. Και αυτό αποδείχθηκε ότι ήταν τα άλλα κύτταρα στον εγκέφαλο, αυτά που δεν είναι νευρώνες. Το απαράμιλλο προσωπικό κάτω από τις σκάλες που τακτοποιεί το χάος, διορθώνει τα σπασμένα πιατικά και διατηρεί τη ροή του φαγητού και του ποτού. Το glia.

Η ομάδα του Χου διαπίστωσε ότι τυλιγμένο γύρω από κάθε νευρώνα habenula είναι ένα ειδικό glia κύτταρο. Αυτή η δουλειά του glia cell είναι να καθαρίσει το κάλιο μακριά από τον νευρώνα. (Το κάλιο είναι ένα από τα βασικά ιόντα που κάνει τους νευρώνες να λειτουργούν σωστά - τρώτε μπανάνες, άνθρωποι.) Σε ποντικούς με κατάθλιψη, αυτό το γλοιακό κύτταρο ήταν πολύ καλό στη δουλειά του. Σκούπισε πολύ περισσότερο κάλιο από ό, τι θα έπρεπε (αν ενδιαφέρεστε για αυτά τα πράγματα, εξέφρασε υπερβολικά το κανάλι KIR4.1. Χαίρομαι τώρα;). Και τι σημαίνει λιγότερο κάλιο εκτός του νευρώνα; Ναι: ο νευρώνας έχει χαμηλότερη τάση σε ηρεμία. Το κίνητρο είναι ξεκάθαρο: ένα υπερβολικά ενθουσιώδες γλοιακό κύτταρο σαρώνει πολύ περισσότερο κάλιο από ό, τι θα έπρεπε, κάνοντας τον γείτονα νευρώνα του καταθλιπτικό, τόσο καταθλιπτικό που ξεσπά όταν δεν έπρεπε. και αυτή η έκρηξη είναι, όπως φαίνεται, αιτία αυτού που αποκαλούμε κατάθλιψη.

Γιατί είναι ακόμη καλύτερη αυτή η γνώση; Αχ, γιατί τώρα μπορούμε να αναζητήσουμε φάρμακα για να στοχεύσουμε τον συγκεκριμένο μηχανισμό που πάει στραβά, σε αυτούς τους συγκεκριμένους τύπους γλοιακών κυττάρων, φάρμακα που στοχεύουν στην εξισορρόπηση του καλίου γύρω από αυτούς τους νευρώνες. Πράγματι, ο Χου και η ομάδα χρησιμοποίησαν γενετικά κόλπα για να σταματήσουν ή να μπλοκάρουν τον μηχανισμό των γλοιακών κυττάρων στα ποντίκια τους και στη φωνή! Η έκρηξη επέστρεψε στο φυσιολογικό και τα ποντίκια ανέκαμψαν το elan τους. Και η ύπαρξη ενός τόσο συγκεκριμένου στόχου ναρκωτικών είναι φανταστική, καθώς όσο πιο ακριβές είναι το εργαλείο για τη δουλειά, τόσο πιο εύκολο είναι να αποφευχθούν δυσάρεστες παρενέργειες.

Κενό προφυλακτήρα. Ας απαριθμήσουμε όλα τα πράγματα που εμποδίζουν αυτό να είναι το καλύτερο πράγμα από το Pop Tarts. Για αρχή, αυτοί είναι αρουραίοι και ποντικοί. Είναι πολύ δύσκολο να μεταφράσουμε τα ευρήματα σε τρωκτικά σε κάτι που λειτουργεί στον άνθρωπο. Πολύ λίγα φάρμακα που λειτουργούν σε τρωκτικά γίνονται επιτυχημένα φάρμακα στον άνθρωπο. Οι ατελείωτες αποτυχίες των κλινικών δοκιμών για το Αλτσχάιμερ είναι αρκετά απόδειξη. Ένα άλλο πλεονέκτημα είναι ότι υπάρχει προφανώς μια ολόκληρη ιστορία για να παίξετε, για το πώς αυτά τα glia πάνε στραβά στην πρώτη θέση - και πώς συμβάλλουν όλοι οι καλά τεκμηριωμένοι ρόλοι του στρες, των συμβάντων ζωής και των προδιάθεσης γονιδίων. Επιπλέον, η κεταμίνη δεν λειτουργεί σε όλους τους ανθρώπους. έτσι δεν μπορεί να είναι η αιτία της κατάθλιψης

Αλλά φαίνεται απίθανο να υπάρχει μία και μοναδική αιτία. Και το γεγονός ότι λειτουργεί η κεταμίνη είναι ελπιδοφόρο. Ο Χου και η ομάδα έχουν βρει υπέροχα συγκεκριμένους στόχους για δοκιμή. Εάν αυτό δεν αποδειχθεί σημαντικό μέρος της λύσης για την κλινική κατάθλιψη, δίνει πολλές ιδέες για το ποια θα μπορούσε να είναι η λύση.

Πολύ λίγο από αυτό το έργο θα ήταν δυνατό χωρίς βασική επιστήμη, χωρίς επιστήμη που δεν καθοδηγείται από άμεσους στόχους της μελέτης της ασθένειας. Πάρτε για παράδειγμα τις ενδείξεις ότι η πλευρική habenula θα μπορούσε να είναι σημαντική. Αυτά προέρχονται από ανθρώπους που μελετούν πώς μαθαίνει ο εγκέφαλος. Υπάρχει μια καλά αναπτυγμένη θεωρία για το πώς η πυροδότηση νευρώνων ντοπαμίνης ελέγχει τη μάθηση. Αυτή η θεωρία προκάλεσε σημαντικές προσπάθειες κατανόησης: καλά, τι ελέγχει την πυροδότηση νευρώνων ντοπαμίνης; Και εδώ ανακαλύφθηκε το πλευρικό habenula, ένα σκοτεινό μέρος του εγκεφάλου της καθυστερημένης, μαλακής αγάπης, που τώρα έχει αναδειχθεί. Και μερικά ακόμη παραδείγματα της συμβολής της βασικής επιστήμης για καλό μέτρο: οι δοκιμές της συμπεριφοράς των αρουραίων για να υπολογίσουν πόσο καταθλιπτικοί ήταν; ή πώς να καταγράψετε την έκρηξη στους νευρώνες? ή πώς να ελέγξετε το κανάλι που προκαλεί την έκρηξη. Όλα αυτά, και πολλά άλλα, προέρχονται από άτομα που προκαλούνται από περιέργεια, και όχι από το να τους λένε να εργάζονται σε μια συγκεκριμένη ασθένεια.

Γιατί δεν μπορούμε ποτέ να ξέρουμε τι θα είναι το κλειδί για το ξεκλείδωμα του μυστηρίου μιας εγκεφαλικής διαταραχής. Αλλά όπως έδειξε δραματικά ο Χου και η ομάδα, όταν παίρνουμε μια ιδέα, μπορούμε να αρπάξουμε όλη τη συσσωρευμένη επιστημονική μας τεχνογνωσία, κόλπα και εργαλεία και να τα χρησιμοποιήσουμε για να μετατρέψουμε μια μικρή ένδειξη σε μια εκτεταμένη υπόθεση για τη δίωξη. Το παιχνίδι ξεκινά.

Θέλουν περισσότερα? Ακολουθήστε μας στο The Spike

Twitter: @markdhumphries